Estudio farmacocinético y farmacodinámico del CBD y un extracto de cannabis no psicoactivo en el mejoramiento de indicadores conductuales de dependencia a cocaínas fumables en un modelo murino
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Español
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Resumen
El consumo de cocaína fumable constituye un importante problema de salud pública, asociado a patrones compulsivos que agravan el Trastorno por Consumo de Cocaína (CUD, por las siglas en inglés de Cocaine Use Disorder). Este perfil se relaciona con la formación pirolítica de éster metílico de anhidroecgonina (AEME), un compuesto neurotóxico que potencia la sensibilización a la cocaína. A pesar de que el cannabidiol (CBD), fitocannabinoide de Cannabis sativa L., ha mostrado efectos prometedores en modelos preclínicos de CUD, su eficacia no ha sido evaluada en modelos específicos de cocaína fumable. En contraste, si bien los derivados complejos del cannabis cuentan con mayor evidencia clínica para este tipo de consumo, aún carecen de estudios preclínicos que profundicen en los mecanismos subyacentes. Con base en estos antecedentes, el presente estudio evaluó el potencial terapéutico del CBD aislado y de un extracto de cannabis no psicoactivo (ECNP) sobre los indicadores conductuales de dependencia a la cocaína fumable, analizando además sus interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas frente a la coadministración de AEME y cocaína (AEME-COC).
El estudio conductual empleó el paradigma de Condicionamiento de Preferencia de Lugar (CPL) para caracterizar los procesos de extinción, reinstalación y reconsolidación de las memorias asociadas. Principalmente, se valoró la capacidad del CBD y del ECNP para atenuar estas conductas inducidas por la exposición a AEME-COC o cocaína sola. Complementariamente, se exploraron las vías neuroquímicas involucradas mediante la coadministración de antagonistas de los receptores serotoninérgicos y cannabinoides, y se descartó la presencia de un efecto condicionante intrínseco por parte del ECNP. Posteriormente, se analizaron los posibles efectos neurotóxicos y neuromotores derivados de los tratamientos mediante las pruebas de campo abierto y rotarod. Para evaluar las interacciones farmacocinéticas, se cuantificaron las concentraciones de AEME y cocaína en plasma de rata mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem con fuente de electrospray (LC-ESI-MS/MS). Finalmente, se determinó el impacto de inhibidores enzimáticos (esterasas y citocromo P450) sobre los niveles plasmáticos de cocaína, y se realizó una comparación farmacocinética preliminar entre el ECNP y el CBD aislado, por medio de cromatografía de gases acoplado a masas con impacto electrónico (GC-MS/EI).
Los resultados de CPL demostraron que el ECNP, a diferencia del CBD aislado, facilitó significativamente la extinción e inhibió tanto la reconsolidación como la reinstalación de las memorias asociadas al AEME-COC. Adicionalmente, los hallazgos sugieren que esta atenuación conductual es mediada en parte por la señalización serotoninérgica y se mantiene equiparable en el modelo inducido exclusivamente por cocaína. Por último, se confirmó que el ECNP carece de propiedades condicionantes intrínsecas, al no inducir preferencia ni aversión de lugar per se. En la evaluación neurotóxica y neuromotora se observó que el CBD indujo un aumento de la actividad locomotora en combinación con AEME-COC; por su parte, el ECNP disminuyó dicha actividad. Los estudios de interacción farmacocinética revelaron que, bajo la coadministración de AEME-COC, tanto el ECNP como el CBD redujeron significativamente los niveles plasmáticos de ambos analitos en comparación con el grupo control. En contraste, cuando se evaluó la administración de cocaína en ausencia de AEME, ambos tratamientos (CBD o ECNP) incrementaron las concentraciones plasmáticas de la cocaína. Asimismo, los ensayos farmacocinéticos complementarios demostraron que el uso de inhibidores enzimáticos selectivos disminuyó la concentración plasmática de cocaína. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el ECNP posee la capacidad de modular las memorias asociadas al contexto condicionado de AEME-COC y de regular la disponibilidad sistémica de AEME y cocaína en un modelo preclínico. El efecto más pronunciado del ECNP frente al CBD aislado en este modelo resalta la importancia de la naturaleza multicomponente del extracto. (Texto tomado de la fuente)
Abstract
The consumption of smoked cocaine constitutes a major public health problem, associated with compulsive patterns that exacerbate Cocaine Use Disorder (CUD). This profile is related to the pyrolytic formation of anhydroecgonine methyl ester (AEME), a neurotoxic compound that enhances cocaine sensitization. Although cannabidiol (CBD), a phytocannabinoid from Cannabis sativa L., has shown promising effects in preclinical models of CUD, its efficacy has not been evaluated in specific models of smoked cocaine. In contrast, while complex cannabis derivatives have greater clinical evidence for this route of administration, they still lack preclinical studies that delve into the underlying mechanisms. Based on this background, the present study evaluated the therapeutic potential of isolated CBD and a non-psychoactive cannabis extract (NPCE) on behavioral indicators of smoked cocaine dependence, further analyzing their pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions with the co-administration of AEME and cocaine (AEME-COC).
The behavioral study employed the Conditioned Place Preference (CPP) paradigm to characterize the processes of extinction, reinstatement, and reconsolidation of associated memories. Primarily, the ability of CBD and NPCE to attenuate these behaviors induced by exposure to AEME-COC or cocaine alone was assessed. Additionally, the neurobiological pathways involved were explored through the co-administration of serotonergic and cannabinoid receptor antagonists, and the presence of an intrinsic conditioning effect by NPCE was ruled out. Subsequently, the potential neurotoxic and neuromotor effects derived from the treatments were analyzed using the open field and rotarod tests. To evaluate pharmacokinetic interactions, AEME and cocaine concentrations in rat plasma were quantified using liquid chromatography coupled with electrospray ionization tandem mass spectrometry (LC-ESI-MS/MS). Finally, the impact of enzyme inhibitors (esterases and cytochrome P450) on cocaine plasma levels was determined, and a preliminary pharmacokinetic comparison between NPCE and isolated CBD was conducted.
The CPP results demonstrated that NPCE, unlike isolated CBD, significantly facilitated the extinction and inhibited both the reconsolidation and reinstatement of memories associated with AEME-COC. Additionally, the findings suggest that this behavioral attenuation is mediated in part by serotonergic signaling and remains comparable in the model induced exclusively by cocaine. Lastly, it was confirmed that NPCE lacks intrinsic conditioning properties, as it does not induce place preference or aversion per se. In the neurotoxic and neuromotor evaluation, it was observed that CBD induced an increase in locomotor activity in combination with AEME-COC; in contrast, NPCE decreased this activity. Pharmacokinetic interaction studies revealed that, under AEME-COC co-administration, both NPCE and CBD significantly reduced the plasma levels of both analytes compared to the control group. In contrast, when the administration of cocaine in the absence of AEME was evaluated, both treatments increased the plasma concentrations of the substance. Furthermore, complementary pharmacokinetic assays demonstrated that the use of selective enzyme inhibitors decreased the plasma concentration of cocaine.
Taken together, these findings suggest that NPCE possesses the ability to modulate memories associated with smoked cocaine consumption and to regulate the systemic availability of AEME and cocaine in a preclinical model. The more pronounced effect of NPCE compared to isolated CBD in this model highlights the importance of the extract's multicomponent nature.
Descripción
ilustraciones a color, diagramas, tablas