Evaluación del efecto de extractos de plantas (familias lauraceae y rutaceae) con potencial agonista de receptores nucleares LXR sobre diversos cambios celulares, moleculares y transcripcionales en modelos de enfermedad de Alzheimer
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Resumen
La enfermedad de Alzheimer (EA), principal causa de demencia y amenaza sanitaria creciente se caracteriza por la acumulación de β‑amiloide (Aβ), la tauopatía y una neuroinflamación glial que deterioran la plasticidad sináptica y la memoria. Dado que los receptores X hepáticos (LXR) coordinan el metabolismo lipídico y suprimen la vía NF‑κB, la búsqueda de agonistas naturales de LXR representa una estrategia terapéutica atractiva. Este proyecto evaluó dos extractos vegetales, NR (Lauraceae) y ZM (Rutaceae), como agonistas multitarget de LXR, examinando su impacto conductual, histopatológico, celular y transcriptómico en ratones triple transgénicos para la Enfermedad de Alzheimer (3xTg‑EA) y en cultivos de neuronas hipocampales. La administración crónica de los extractos disminuyó de forma sustancial la carga de placas amiloides y ovillos de Tau, atenuó la reactividad microglial y astrocítica, y restauró la complejidad dendrítica y la estabilidad del calcio intracelular; estos cambios devolvieron el rendimiento en pruebas de memoria espacial a niveles comparables con los animales sanos. A escala molecular, el análisis transcriptómico reveló una reprogramación pan‑celular que favoreció el eflujo de colesterol, la proteostasis, la bioenergética mitocondrial y la expresión de componentes sinápticos, mientras que en cultivos neuronales los extractos preservaron la viabilidad y la morfología frente a la toxicidad de oligómeros Aβ. En conjunto, los resultados muestran que NR y ZM activan LXR para sincronizar metabolismo lipídico, proteostasis, bioenergética e inmunomodulación, mitigando integralmente la patología amiloide‑tau, la neuroinflamación y la disfunción sináptica, y restaurando la cognición; por ello, ambos extractos emergen como candidatos prometedores para terapias naturales contra la EA. (Texto tomado de la fuente)
Abstract
Alzheimer’s disease (AD)—the leading cause of dementia and a mounting global health threat projected to escalate by 2050—is characterized by β‑amyloid (Aβ) deposition, tauopathy and glial‑driven neuroinflammation, all of which undermine synaptic plasticity and memory. Because liver X receptors (LXRs) orchestrate lipid metabolism and repress NF‑κB signaling, identifying natural LXR agonists constitutes an appealing therapeutic avenue. This study assessed two plant extracts, NR (Lauraceae) and ZM (Rutaceae), as multitarget LXR agonists, analyzing their behavioral, histopathological, cellular and transcriptomic effects in triple‑transgenic Alzheimer’s mice (3xTg‑AD) and in primary hippocampal neuron cultures. Chronic administration of the extracts markedly reduced amyloid plaque burden and tau tangles, attenuated microglial and astrocytic reactivity, and restored dendritic complexity and intracellular Ca²⁺ stability, thereby normalizing spatial‑memory performance to levels comparable with non‑transgenic controls. Transcriptomic profiling revealed a pan‑cellular reprogramming that enhanced cholesterol efflux, proteostasis, mitochondrial bioenergetics and synaptic gene expression, while in vitro the extracts preserved neuronal viability and morphology against Aβ oligomer toxicity. Collectively, the data indicate that NR and ZM activate LXRs to synchronize lipid metabolism, proteostasis, bioenergetics and immunomodulation, thereby comprehensively mitigating amyloid–tau pathology, neuroinflammation and synaptic dysfunction, and restoring cognition. These findings position both extracts as promising natural candidates for AD therapy.
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ilustraciones a color, diagramas, fotografías