Evaluación de la actividad tripanocida de elbasvir y glecaprevir y del efecto sobre la actividad de la enzima Cisteína sintasa de Trypanosoma cruzi in vitro
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Autores
Chavarrio Cañas, Francy Milena
Tipo de contenido
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Español
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Resumen
La enfermedad de Chagas (ECh), causada por el parasito protozoario Trypanosoma cruzi, es una enfermedad endémica y desatendida en las Américas. Debido a su compleja dinámica de transmisión, se ha convertido en un problema de salud pública en el mundo. Actualmente, se cuenta con dos medicamentos para su tratamiento, benznidazol (BNZ) y nifurtimox (NFX). Esos medicamentos distan de ser un tratamiento ideal debido a su baja eficacia durante la fase crónica, a los efectos secundarios severos que llevan a una alta tasa de abandono de la terapia, y la menor susceptibilidad que presentan algunas cepas del parásito a estos medicamentos. Esas dificultades en el tratamiento de la ECh, han llevado a la necesidad de buscar nuevas alternativas terapéuticas. En este sentido, la Cisteína sintasa de T. cruzi (TcCS) ha sido estudiada como potencial blanco terapéutico, sobre la cual, se han realizado análisis de biología computacional que han permitido la identificación de moléculas con una alta afinidad y estabilidad de unión al sitio activo de la TcCS, dentro de las cuales se encuentra el elbasvir (EBV) y el glecaprevir (GCV). La presente investigación tuvo como objetivo evaluar in vitro, la actividad tripanocida y el efecto inhibitorio de EBV y de GCV sobre la actividad de la enzima TcCS. El efecto tripanocida de los compuestos fue evaluado en los estadios tripomastigote y amastigote del parásito, la citotoxicidad en células Vero y el efecto sobre la actividad enzimática a partir de extractos de proteínas solubles del parásito. El compuesto EBV presentó actividad biológica contra T. cruzi con una CE50 de 24.22 μM sobre el estadio tripomastigotes y una CI50 de 7.59 μM sobre el amastigote; con un índice de selectividad (IS) estimado de al menos 2.06 en el estadio infectivo y de al menos 6.58 sobre el estadio intracelular. Por su parte, GCV no mostró actividad biológica contra T. cruzi, y su citotoxicidad fue intermedia (CC50: 134.4 μM). Los compuestos evaluados no presentaron una inhibición selectiva de la actividad enzimática de TcCS. En conclusión, EBV presenta una actividad biológica principalmente contra el estadio amastigote de T. cruzi, lo cual hace de éste un posible compuesto líder para el desarrollo de nuevos tratamientos contra la ECh. (Texto tomado de la fuente)
Abstract
Chagas disease (CD), caused by the protozoan parasite Trypanosoma cruzi, is an endemic and neglected disease in the Americas. Due to its complex transmission dynamics, it has become a public health problem in the world. Currently, there are two medications for its treatment, benznidazole (BNZ) and nifurtimox (NFX). These medications are far from being an ideal treatment due to their low effectiveness during the chronic phase, severe side effects that lead to a high rate of abandonment of therapy, and the lower susceptibility of some strains of the parasite to these medications. These difficulties in the treatment of CD have led to the need to search for new therapeutic alternatives. In this sense, T. cruzi Cysteine synthase (TcCS) has been studied as a potential therapeutic target, on which computational biology analyzes have been conducted that have allowed the identification of molecules with high affinity and stability of binding to the TcCS active site, among which are elbasvir (EBV) and glecaprevir (GCV). The aim of this research was to evaluate in vitro, trypanocidal activity and inhibitory effect of EBV and GCV on the activity of the TcCS enzyme. The trypanocidal effect of the compounds was evaluated in trypomastigote and amastigote stages of the parasite, cytotoxicity in Vero cells and effect on the enzymatic activity from soluble protein extracts of the parasite. The EBV compound presented biological activity against T. cruzi with an EC50 of 24.22 μM on trypomastigote stage and an IC50 of 7.59 μM on amastigote; with an estimated selectivity index (SI) of at least 2.06 in the infective stage and at least 6.58 in the intracellular stage. For its part, GCV did not show biological activity against T. cruzi, and its cytotoxicity was intermediate (CC50: 134.4 μM). The compounds evaluated did not present a selective inhibition of the enzymatic activity of TcCS. In conclusion, EBV presents biological activity mainly against amastigote stage of T. cruzi, which makes it a possible lead compound for the development of new treatments against CD.