Estudio in silico de la interacción entre la insulina glargina y el receptor híbrido IR/IGF1R

Abstract

Introducción: La insulina glargina se une a receptores de la familia IR-IGF1R, incluyendo al receptor de insulina (IR) y de IGF1 (IGF1R) que regulan metabolismo, división y diferenciación celular. Las células también expresan receptores híbridos IR/IGF1R que se han asociado con efectos mitogénicos in vitro. Aunque existe bastante información de la estructura y mecanismo de activación de los receptores IR e IGF1R, se conoce muy poco del reconocimiento y activación de los receptores híbridos. Objetivo: Mediante acercamiento In silico, proponer un hipotético modelo estructural del receptor híbrido IR/IGF1R y estudiar la interacción glargina-receptor en dicho modelo. Metodología: Se utilizaron herramientas bioinformáticas (Swiss-model, ClusPro, LZerD y HADDOCK) para construir modelos computacionales del receptor híbrido. Resultados: Se obtuvo un total de 182 modelos computacionales del receptor híbrido IR/IGF1R, seleccionado finalmente un modelo del receptor libre (sin glargina o Apo-receptor) y otro del receptor con glargina unida (Holo-receptor), y se analizaron las interacciones ligando-receptor involucradas. Las afinidades teóricas calculadas (Kd) para el complejo glargina-receptor presentaron valores de 1.4 y 7.0 nM para los protómeros IR e IGF1R, respectivamente, lo que concuerda relativamente bien con datos experimentales reportados por otros autores. Conclusiones: Se proponen dos modelos computacionales de la estructura 3D del receptor híbrido IR/IGF1R, uno en su estado apo-y otro en su estado holo-receptor, describiendo las interacciones ligando-receptor encontradas. (Texto tomado de la fuente)

Introduction: Insulin glargine binds to the IR-IGF1R family of receptors, which include the insulin receptor (IR) and the IGF1 receptor (IGF1R) governing cell metabolism, cell division, and differentiation. Cells also express hybrid IR/IGF1R receptors that have been associated with mitogenic effects in vitro. Although there is considerable information on the structure and activation mechanism of IR and IGF1R receptors, very little is known about the recognition and activation of the hybrid receptors. Aims: Using an in silico approach, to propose a hypothetical structural model of the hybrid IR/IGF1R receptor and to study the glargine-receptor interaction in this model. Methods: Bioinformatics tools (Swiss-model, ClusPro, LZerD and HADDOCK) were used to build computational models of the hybrid receptor. Results: A total of 182 computational models of the hybrid IR/IGF1R receptor were obtained, finally selecting a model of the free receptor without glargine (Apo-receptor) and another of the receptor with glargine bound (Holo-receptor), and the ligand-receptor interactions involved were analyzed. The calculated theoretical affinities (Kd) for the glargine-receptor complex presented values of 1.4 and 7.0 nM for the IR and IGF1R protomers, respectively, which agrees relatively well with experimental data reported by other authors. Conclusions: Two computational models for the 3D structure of the hybrid IR/IGF1R receptor are proposed, one for its apo-and the other for its holo-receptor state, and we describe the ligand-receptor interactions found.