Efecto de péptidos quiméricos en la proliferación y apoptosis de líneas celulares de cáncer y su correlación con los niveles de expresión de la integrina αVβ6

Abstract

La invasión celular, migración y metástasis en algunos tipos de tumores es promovida por la desregulación en la señalización del factor nuclear κβ y la sobre expresión de la integrina αvβ6. La presencia de esta integrina se correlaciona con malignidad de las lesiones, por lo que se considera un biomarcador y blanco terapéutico en células tumorales. El factor nuclear κβ (NF- κβ) regula la transcripción de genes involucrados en la respuesta inmune y respuestas celulares como adhesión, diferenciación y apoptosis. La activación inapropiada o exacerbada del NF- κβ está involucrada en diversos tipos de patologías como enfermedades inflamatorias crónicas, autoinmunes, y el desarrollo y progresión del cáncer, específicamente en carcinomas de seno, pulmón, boca, estómago, endometrio, páncreas, y ovario. En esta tesis reportamos que los péptidos quiméricos P63 y P68, sintetizados con motivos de unión la integrina αvβ6 y un motivo que bloquea la señalización del NF- κβ mediada por la proteína BCL-3. (1) Son capaces de unirse en mayor proporción a células de cáncer de cérvix, seno, leucemia linfoide aguda, melanoma y pulmón (HeLa, MCF-7, CCRF-CEM, Skmel 23 y A549 respectivamente) en comparación con líneas celulares no tumorales como HEK 293, fibroblastos y células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de un individuo sano. (2) También, modifican el potencial de membrana mitocondrial de manera dosis y tiempo dependiente y (3) promueven la expresión de marcadores de apoptosis en las células tumorales HeLa y MCF-7 pero no en células normales. Estos resultados, permiten conocer el funcionamiento de los péptidos a nivel biológico y molecular y arrojan información sobre su potencial para controlar procesos tumorales de una manera específica y bajo efecto citotóxico en células sanas. (Texto tomado de la fuente).

Cell invasion, migration, and metastasis in some types of tumors is promoted by deregulation of nuclear factor κβ signaling and overexpression of integrin αvβ6. The presence of this integrin correlates with the malignancy of the lesions, which is why it is considered a biomarker and therapeutic target in tumor cells. Nuclear factor κβ (NF- κβ) regulates the transcription of genes involved in the immune response and cellular responses such as adhesion, differentiation, and apoptosis. Inappropriate or exacerbated activation of NF-κβ is involved in various types of pathologies such as chronic inflammatory and autoimmune diseases, and the development and progression of cancer, specifically in carcinomas of the breast, lung, mouth, stomach, endometrium, pancreas, and ovary. In this article we report that chimeric peptides P63 and P68, synthesized with integrin αvβ6 binding motifs and a motif that blocks NF-κβ signaling mediated by the BCL-3 protein. (1) They are able to bind to a higher proportion of cervical, breast, acute lymphoid leukemia, melanoma and lung cancer cells (HeLa, MCF-7, CCRF-CEM, Skmel 23 and A549 respectively) compared to non-tumor cell lines as HEK 293, fibroblasts and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from a healthy individual. (2) Also, they modify the mitochondrial membrane potential in a dose- and time-dependent manner and (3) they promote the expression of apoptosis markers in HeLa and MCF-7 tumor cells but not in normal cells. These results allow us to know the functioning of the peptides at a biological and molecular level and shed information on their potential to control tumor processes in a specific way and with a low cytotoxic effect on healthy cells.